เนื้อเรื่องพระสุธนคำฉันท์  มีที่มาจากนิทานเรื่องที่ 2 ในปัญญาสชาดก  เมื่อพระพุทธเจ้าประทับอยู่ ณ เชตวัน  มีพระภิกษุรูปหนึ่งทุกข์โศกเพราะอาวรณ์ในรสรัก  จึงทรงเทศนาให้เห็นโทษของการลุ่มหลงสตรี  เป็นนิทานว่าในอดีตเคยเสวยพระชาติเป็นพระสุธนและทรงประสบความทุกข์อย่างใหญ่หลวงเพราะหลงใหลในความรักสตรีเพศจนถึงกับละทิ้งญาติมิตรบิดามารดา เรื่องเล่าว่าพระเจ้าอาทิตยวงศ์ครองเมืองอุดรปัญจา  มีมเหสีชื่อนางจันทรเทวี  มีโอรสชื่อพระสุธน  ในเมืองนี้มีท้าวชมพูจิตรนาคอาศัยในสระน้ำทางทิศตะวันออก  ได้รับการบูชาและพลีกรรมจากชาวเมือง  จึงบันดาลให้ชาวเมืองอยู่อย่างสมบูรณ์พูนสุข

เมืองปัญจาบุรีเกิดทุพภิกขภัย  ราษฎรจำนวนมากพากันหนีมายังเมืองอุดรปัญจา พระเจ้านันทาธิราชผู้ครองเมืองโกรธแค้นริษยาเมืองอุดรปัญจาจึงประกาศให้รางวัลผู้สามารถทำลายพญาชมพูจิตรนาคโดยจะแบ่งเมืองให้ครึ่งหนึ่ง  พราหมณ์ผู้หนึ่งรับอาสาไปร่ายเวททำให้พญาชมภูจิตรนาคร้อนรุ่มต้องขึ้นมาจากนาคนครแล้วแปลงกายเป็นพราหมณ์  พรานบูรณ์จึงช่วยด้วยการจับตัวพราหมณ์ให้มาแก้อาคมแล้วสังหารเสีย

ฝ่ายพรานบูรณ์เข้าไปในป่าเพื่อล่าเนื้อ  ได้เห็นนางกินรีทั้งเจ็ดนางเป็นธิดาของท้าวทุมราชก็หลงใหลอยากได้มาเป็นภรรยา  พรานบูรณ์จึงไปขอบ่วงนาคจากพญาชมพูจิตรนาค  แล้วใช้บ่วงนาคจับได้นางกินรีน้องสุดท้องชื่อนางมโนห์รา

พรานบูรณ์พานางมโนห์ราเดินทางกลับเมืองอุดรปัญจา  แล้วคิดได้ว่าตนเองต่ำศักดิ์ไม่คู่ควรกับนางมโนห์รา  จึงพานางไปถวายพระสุธนที่พระราชอุทยาน  นางมโนห์ราอยู่กับพระสุธนที่ตำหนักอุทยาน  พระเจ้าอาทิตยวงศ์ทรงทราบว่าโอรสมีชายาเป็นกินรีก็ทรงยินดี โปรดให้รับนางเข้ามาในพระราชวังและยกราชสมบัติให้พระสุธน  พระสุธนได้ตั้งพราหมณ์หนุ่มผู้มีปัญญาผู้หนึ่งขึ้นเป็นปุโรหิตตามที่พราหมณ์นั้นเคยทูลขอไว้  ทำให้ปุโรหิตโหราจารย์เดิมแอบผูกใจเจ็บคอยคิดจะแก้แค้นพระสุธนเรื่อยมา

พระเจ้าจันทรภานุครองเมืองบุรพา  ทรงยกทัพมาเพื่อตีเมืองอุดรปัญญา ปุโรหิตเฒ่าซึ่งหมายจะทำร้ายพระสุธนได้กราบทูลให้พระสุธนเป็นผู้นำทัพไปต่อสู้  พระเจ้าอาทิตยวงศ์ไม่ทราบในเล่ห์กลก็โปรดให้พระสุธนเป็นแม่ทัพยกไป  นางมโนห์รามีความเศร้าโศกห่วงใยขอตามเสด็จ  พระสุธนปลอบให้นางคอยไม่นานจะกลับมาทั้งทรงสั่งเสียว่าหากมีปัญหาอันใดให้ฝากตัวกับพระนางจันทรเทวี

พระสุธนทรงฟันพระเจ้าจันทรภาณุสิ้นพระชนม์ขาดคอช้าง  ในวันที่พระเจ้าจันทรภาณุสิ้นพระชนม์นั้น  พระนางจันทรเทวีพระชนนีของพระสุธน ทรงพระสุบินว่าพระโอรสสิ้นพระชนม์ในสงคราม  จึงไปทูลพระเจ้าอาทิตยวงศ์ให้หาปุโรหิตเฒ่ามาทำนาย  ปุโรหิตแสร้งทูลว่าฝันนี้ร้ายนัก  พระสุธนจะสิ้นพระชนม์และดวงเมืองก็ไม่มั่นคง  วิธีแก้คือต้องทำบูชายัญสัตว์ทุกชนิด  รวมทั้งนางมโนห์ราด้วย  ชั้นแรกพระเจ้าอาทิตยวงศ์ไม่ยินยอม  แต่ภายหลังก็ให้ทำพิธีบูชายัญนางมโนห์ราได้  นางมโนห์ราขอให้นางจันทรเทวีช่วยเหลือแต่ไม่สำเร็จ  นางมโนห์ราจึงออกอุบายขอสวมเสื้อผ้าเครื่องประดับของตน  เมื่อเริ่มพิธีนางจึงบินหนีกลับบ้านเมือง

ระหว่างทางนางมโนห์ราแวะนมัสการพระกสปฤาษีที่ป่าหิมพานต์  เล่าเรื่องทั้งหมดแล้วสั่งความถึงพระสุธนขออย่าให้ติดตามนางไปเพราะหนทางยากลำบาก  และฝากผ้ากัมพลกับพระธำมรงค์ไว้ให้และหากพระสุธนจะขืนตามนางไป  นางได้เขียนเส้นทางทั้งสั่งให้พระองค์จับลิงไปด้วย และให้เลือกเสวยผลไม้ตามลิงนั้นก็จะปลอดภัย

ฝ่ายพระสุธนเมื่อกลับถึงเมืองก็รีบออกติดตามโดยไม่ฟังคำทัดทานของพระมารดา  ทรงเดินทางไปกับพรานบูรณ์จนถึงป่าหิมพานต์จึงให้พรานบูรณ์กลับไป  เสด็จไปพบพระกสปฤาษี  รับมอบสิ่งของที่นางมโนห์ราฝากไว้ จากนั้นได้เดินทางต่อไปด้วยความยากลำบากจนถึงป่าหวาย  อันเป็นดินแดนสุดสิ้นหนทางที่มนุษย์จะเดินทางต่อไปได้  พระสุธนปีนเถาวัลย์ขึ้นพักบนรังพญาอินทรี  พระสุธนคิดทบทวนเหตุการณ์ที่ผ่านมา  กันแสงรำพึงเสียดายชีวิต เมื่อนกอินทรีกลับมารัง  ได้ยินนกคุยกันว่าพรุ่งนี้ท้าวทุมวงศ์จะทำพิธีสะเดาะเคราะห์ธิดาที่หนีมาจากเมืองมนุษย์ ขณะนี้ยังอยู่นอกเมืองได้ 7 ปี 7 เดือน 7 วัน  ก่อนจะรับเข้าเมือง  พระสุธนฟังจึงแฝงกายในขนนกอินทรี  นกบินลงยังสระบัวแห่งหนึ่ง  พระสุธนออกจากกายนก ได้เห็นเหล่านางกินรีบริวารออกมาตักน้ำไปสรงนางมโนห์ราให้สิ้นมลทินมนุษย์  นางหนึ่งตักน้ำแล้วยกกระออมไม่ขึ้น  พระสุธนไปช่วย  แล้วลอบใส่ธำมรงค์ในหม้อน้ำนั้น  เมื่อนางกินรีนำน้ำไปสรงนางมโนห์รา  แหวนนั้นก็ตกลงสวมนิ้วของนางทันที นางมโนห์ราจึงรู้ว่าพระสุธนตามมาก็ยินดี  จึงให้นางทาสีนำภูษาทรงอันงดงามไปให้พระสุธน  แล้วตนเองไปทูลพระบิดาว่าพระสวามีได้ตามมาถึงแล้ว  ท้าวทุมวงศ์จึงโปรดให้เข้าเฝ้าและทดสอบโดยให้พระสุธนแผลงศรผ่านเครื่องกีดขวางต่าง ๆ ให้เข้าเป้าซึ่งอยู่ในสุด  พระสุธนก็สามารถทำได้สำเร็จ  ท้าวทุมวงศ์ทรงให้ธิดาทั้งเจ็ดซึ่งมีรูปโฉมเหมือนกันออกมาให้พระสุธนเลือก  พระสุธนอธิษฐานว่าหากจะได้บรรลุพระโพธิญาณต่อไปภายหน้าขอให้เลือกนางมโนห์ราได้ถูกต้อง พระอินทร์แปลงกายเป็นแมลงวันทองบินเวียนวนรอบกายนาง  พระสุธนจึงเลือกได้  ท้าวทุมวงศ์จึงจัดงานอภิเษกให้  พระสุธนกับนางมโนห์ราอยู่ร่วมกันอย่างมีความสุข